Djokovic là tay vợt duy nhất trong nhóm big four có tỉ lệ đối đầu chiến thắng các đối thủ còn lại, anh lần lượt dẫn trước Federer (27-23), Nadal (29-26) và Murray (24-10). Ban đầu anh hoàn toàn lép vế trong đối đầu với Federer và Nal, anh toàn thua cặp đôi đó tại ngưỡng cửa thiên đường như là bán kết hay chung kết đến nổi anh thốt lên rằng " Tôi sinh nhầm thời", bước ngoặt của Djokovic bắt đầu mùa giải 2011, mùa giải mà anh bắt đầu thực hiện chế độ dinh dưỡng không Gluten để nâng cao thể lực thì anh bắt đầu giành chiến thắng thu hẹp khoảng cách và vượt lên trên cả Nadal và Federer, cũng trong năm này anh phá vỡ thế thống trị thế giới của họ và vuơn lên đứng số 1 thế giới trong đó có 7 chiến thắng liên tiếp trong 7 trận chung kết trước Nadal

Novak Djokovic và Roger Federer đã đối đầu nhau 50 lần, và Djokovic hiện đang dẫn trước về số trận thắng với tỉ số 27-23. Djokovic dẫn 20-18 trên sân cứng, 3-1 trên sân cỏ trong khi hai tay vợt cùng có 4 lần giành thắng lợi trên sân đất nện. Djokovic là tay vợt duy nhất ngoài Nadal giành chiến thắng liên tiếp trước Federer tại các giải Grand Slam. Federer đã kết thúc chuỗi thắng 41 trận liên tiếp của Djokovic trong mùa giải 2011 tại bán kết Pháp mở rộng 2011. Djokovic đã đấy Federer trong trận chung kết Major đầu tiên của anh tại US Open 2007 và thua sau ba set.

Djokovic là tay vợt có nhiều chiến thắng nhất trước Federer. Hai người đã có ba lần chạm trán tại Úc mở rộng vào các năm 2007, 2008 và 2011, mà Federer đã thắng trong sau 3 set trong trận đấu năm 2007 và Djokovic thắng sau 3 set trong hai trận còn lại. Hai người đã có 5 lần liên tiếp đối đầu với nhau tại US Open (từ 2007 đến 2011) với chiến thắng cho Federer trong ba lần gặp đầu tiên, trong khi hai cuộc đối đầu sau đó của họ (vào năm 2010 và 2011) là những trận đấu năm set trong đó Djokovic đều cứu hai match point trước khi giành chiến thắng. Vào ngày 6 tháng 7 năm 2012, Djokovic đã thua Federer trong trận bán kết Wimbledon. Vào ngày 12 tháng 11 năm 2012, Djokovic đã giành chức vô địch ATP World Tour Finals 2012 bằng cách đánh bại Federer sau 2 set trong trận chung kết. Hai người gặp lại nhau trong trận chung kết Giải vô địch Wimbledon 2014 với Djokovic giành chiến thắng sau một trận đấu năm set và lấy lại thứ hạng số 1 từ Nadal. Federer đã rút khỏi trận chung kết ATP World Tour 2014 và Djokovic bảo vệ thành công danh hiệu của mình. Trong trận chung kết Wimbledon 2015, hai người lại tiếp tục gặp nhau và Djokovic tiếp tục giành chiến thắng sau bốn set. Hai người gặp lại nhau trong một trận chung kết Grand Slam khác vào năm 2015, lần này là tại US Open 2015, nơi Djokovic lại đánh bại Federer sau bốn set để giành danh hiệu US Open thứ hai và Grand Slam thứ mười trong sự nghiệp

Hai người lại gặp nhau trong trận bán kết Úc mở rộng 2016, trận đấu mà Djokovic chơi một thứ quần vợt gần như hoàn hảo trong hai set đầu tiên để cuối cùng giành chiến thắng sau bốn set.

Tại chung kết Wimbledon 2019, Djokovic đã vượt qua Federer sau năm set trong một trận đấu kéo dài gần 5 giờ đồng hồ.

Với Rafael Nadal (Djokovic dẫn 29-26)

adal và Djokovic đã gặp nhau 55 lần. Đây là hai tay vợt đối đầu với nhau nhiều nhất trong lịch sử kỷ nguyên mở với tỷ số rất cân bằng 26-28 nghiêng về Djokovic một chút. Nadal dẫn 2-2 trên sân cỏ và 17-7 trên sân đất nện. Djokovic dẫn 19-7 trên sân cứng.

Djokovic là tay vợt duy nhất thắng Nadal với trên 20 lần và cũng là người duy nhất đánh bại Nadal 7 lần liên tiếp và 2 lần liên tiếp trên mặt sân đất nện. Hai tay vợt này từng giữ kỷ lục trận đấu 3 set dài nhất tại Mutua Madrid Open 2009 (kỷ lục này bị Federer và Del Potro phá tại Olympic London 2012).

Trong trận chung kết Wimbledon 2011, Djokovic đã đánh bại Nadal trong 4 set với tỷ số 6-4, 6-1, 1-6, 6-3. Sau đó anh còn đánh bại Nadal ở trận chung kết Mỹ Mở rộng 2011.

Năm 2012, Djokovic tiếp tục đánh bại Nadal trong trận chung kết Úc Mở rộng để lên ngôi lần thứ 3 tại đây. Đây là trận chung kết Grand Slam dài nhất kể từ kỷ nguyên Open (5giờ 53 phút). Sau đó Nadal giành được 2 danh hiệu Master 1000 đó là Monte Carlo và Rome sau khi đánh bại Djokovic ở hai trận chung kết và ở Pháp Mở rộng để giành danh hiệu thứ 7 tại đây, đồng thời chấm dứt chuỗi 3 trận chung kết Grand Slam toàn thua trước Djokovic.

Trong năm 2013, Djokovic đánh bại Nadal sau hai set để chấm dứt chuỗi 8 chức vô địch liên tiếp tại Monte Carlo. Nhưng Nadal đã trả món nợ tại bán kết giải Pháp Mở rộng với tỷ số 3-2, trong đó cuộc đấu trí căng thẳng ở set đấu thứ 5 với tỷ số 9-7 nghiêng về Nadal. Nadal tiếp tục giành chiến thắng trên mặt sân cứng trước Djokovic ở trận bán kết tại Motreal và chung kết US Open. Sau khi đánh bại Djokovic trong trận chung kết Pháp mở rộng 2014, thì Nadal đã để thua 7 trận liên tiếp trước Djokovic, trong đó có trận tứ kết Pháp mở rộng năm 2015 với tỉ số 3-0 (5-7, 3-6,1-6), kết thúc chuỗi 39 trận thắng liên tiếp của Nadal tại Pháp mở rộng. Nadal dễ dàng đánh bại Djokovic với tỉ số 6-4, 6-3 tại Madrid Open để có được chiến thắng đầu tiên từ Pháp Mở rộng 2014.Tuy nhiên anh lại thua Novak Djokovic ở bán kết Wimblendon 2018 sau 5 set 4-6,6-3,6-7,6-3,8-10. Đầu năm 2019, với việc đánh bại Nadal với tỉ số 3-0 tại chung kết Úc mở rộng thì Djokovic đã nới rộng thêm thành tích đối đầu là 28-25 và anh đã khiến cho Nadal trải qua chung kết Grand Slam tồi tệ nhất trong đời.

Với Andy Murray (Djokovic dẫn 25-11)

Djokovic có tỷ lệ đối đầu áp đảo đối với Murray, cụ thể đến hết năm 2015 cả hai tay vợt này gặp nhau tổng cộng 31 lần với 22 lần chiến thắng cho Djokovic, kể từ Wimbledon 2013 đến hết 2015, Murray chỉ một lần chiến thắng trong số 11 lần hai tay vợt đối đầu nhau, lối đánh của hay tay vợt khá tương đồng nhưng Djokovic bản lĩnh hơn trong những thời điểm quyết định nên hoàn toàn chiếm ưu thế.Theo lời cha của Djokovic Murray đã phí phạm tài năng khi không giữ được bình tĩnh và cái đầu lạnh cần thiết trong những trận cầu quan trọng.